質量風險管理以及快速監(jiān)測技術
質量風險管理（Quality Risk Management, 縮寫QRM），以及 快速監(jiān)測技術（Rapid Monitoring Method, 縮寫RMM）。
關于QRM，是此次歐盟GMP附錄一改版一再強調的概念和急迫需要建立的公司文化。而RMM，是FDA在過去多年一直致力于質量源于設計QbD中與過程分析技術相關的新技術，在此次歐盟改版中也被前所未有的提及并定義和規(guī)范。我們一起來看看這兩個概念撞擊后，給我們制藥行業(yè)帶來的提示。
環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)能夠使我們的潔凈室設施處于更好的控制狀態(tài)下。也可用于協(xié)助評估清潔/消毒計劃的效果，并找出數(shù)據(jù)趨勢，藉此及早發(fā)現(xiàn)潛在的微生物問題。
質量風險管理 (Quality Risk Management，QRM)為設施內環(huán)境監(jiān)控風險提供了一整套的管理方法。潔凈室/潔凈設施確效時取樣的位置會在風險評估期間進行評定，以找出最有可能引入微?；蛭⑸镂廴镜母唢L險區(qū)域。找出這些區(qū)域后，便可進行風險降低作業(yè)，將取樣活動集中在這些高風險位置。
此外,新的快速監(jiān)測法 (Rapid Monitoring Method，RMM) 是專為改善樣本處理量、減少延遲及協(xié)助質量管控作業(yè)整體優(yōu)化而開發(fā)，而質量風險管理（QRM）正是整合這些監(jiān)測方法的絕佳工具?？焖俦O(jiān)測法 是制藥產(chǎn)業(yè)的一大創(chuàng)舉，能協(xié)助業(yè)界有效提升產(chǎn)品質量。這些方法也可用于主動監(jiān)測流程，而不是僅在事后回顧環(huán)境和質量情況。
在微生物環(huán)境監(jiān)測中，風險管理方法的使用是 cGMP 中重要的一環(huán)。微生物學家必須考慮環(huán)境的各個方面，并決定最適合其系統(tǒng)的監(jiān)測等級，再提供正當理由說明為何使用和選擇所用技術與所選地點。在某些情況下，企業(yè)可能必須在最短時間內恢復生產(chǎn)，或是需要實時排除環(huán)境問題。比如說，針對偏差立即提供回饋能讓人員在進行生產(chǎn)監(jiān)測時，同時偵測問題。調查此類事件的所需時間取決于使用何種方法。若使用快速監(jiān)測技術，調查時間僅需幾個小時。若使用的是傳統(tǒng)的培養(yǎng)方法，則可能耗時數(shù)天，甚至是數(shù)周。
為了促進制藥產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新，美國 FDA 已推出許多支持措施，包括：
Pharmaceutical Current Good Manufacturing Practices (CGMPs) for the 21st Century:A Risk-Based Approach (21 世紀制藥產(chǎn)業(yè)現(xiàn)行藥品優(yōu)良制造規(guī)范 (CGMP)：基于風險的管理方法)
Advancement of Emerging Technologies to Modernize the Pharmaceutical Manufacturing Base (推動新興技術進步以實現(xiàn)藥物制造現(xiàn)代化)
這些措施的目標是實現(xiàn)制藥流程現(xiàn)代化并改善其質量，以及鼓勵業(yè)界采用基于風險的，連續(xù)的實時質量保證方法。
新技術推動新方法
傳統(tǒng)的微生物方法雖然在微生物學應用上頗有成效，但這些方法有許多限制，其中包括取得結果所需的時間、可培養(yǎng)性，以及微生物 ”可存活但無法培養(yǎng)”(VBNC)等問題。傳統(tǒng)方法的局限性，技術進步帶來的可能性，催生出新一代的快速與替代性微生物方法。這些方法包含所有新的微生物技術或流程，比起傳統(tǒng)方法，更能改善微生物分離、培養(yǎng)或鑒定的速度與效率。
快速微生物檢測技術運用化學和物理方法來偵測或量化微生物。
比如“激光熒光”(Laser-Induced Fluorescence，LIF) 技術的出現(xiàn)，使連續(xù)進行實時微生物監(jiān)測的儀器得以問世。“激光熒光” 技術 運用高強度光源 (如 405 nm 激光) 在通過偵測細胞之粒子中誘發(fā)光散射和熒光，進而達成惰性粒子和生物制劑 (細菌、酵母和霉菌) 的實時偵測。
空氣樣本通過光學室采集，由激光光源照亮。有粒子穿過粒子流量路徑偵測室中的激光束時，即會發(fā)生光散射現(xiàn)象。只有含有熒光分子的粒子 (如所有微生物細胞中皆存在的 NADH 和核黃素) 會在第二偵測器發(fā)出訊號。此技術也可偵測吡啶二羧酸 (Dipicolinic acid,DPA)。吡啶二羧酸是孢子內的一種分子。濾光片能確保第二偵測器只會偵測到適當波長的熒光，并確保一般粒子散射光不會干擾此訊號。
數(shù)家制藥公司目前已在例行維護作業(yè)中使用這些技術，以改善停機后的環(huán)境監(jiān)測措施。將 RMM 應用在這些場合，可加快生產(chǎn)恢復的速度、將停機時間降到最低，并提升制造生產(chǎn)力。此外，這些方法在調查期間也非常實用，因為它們能在連續(xù)監(jiān)測期間偵測偏差，并實時找出問題根源。制藥產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新，為廠商提供所需的工具，讓他們能更加了解持續(xù)維持高質量所需的各種生產(chǎn)流程及監(jiān)測要素。
快速監(jiān)測法類型
快速或替代性方法可依數(shù)種不同的方式進行分類，以下概述按技術或按應用分類為例。
以生長為基礎的方法
此類別中的方法使用包含微生物生長之生化或生理測量技術的電化學方法來取得可偵測的訊號，例如阻抗微生物學 (微生物生長期間的可測量電氣閥值) 以及生化和碳水化合物基質的使用。
直接測量法
一般而言，直接測量法使用活性染劑與激光激發(fā)來偵測并量化無細胞生長的微生物。
細胞元素分析法
這種方法運用特定細胞元素 (ATP、內毒素、蛋白質、表面高分子) 的表現(xiàn)來間接確定微生物的存在 (即基因型方法)。
光學光譜分析法
光學光譜分析法運用光散射及其他技術來偵測微生物，并進行量化與鑒定。使用此方法產(chǎn)生的粒子計數(shù)器資料通常稱為「實時」數(shù)據(jù)。
核酸擴增法
PCR-DNA 擴增、RNA 型反轉錄酶擴增、16S rRNA 分型以及基因定序，皆屬于此類別下的常用微生物鑒定方法。
微機電系統(tǒng)
( MICRO - ELECTRICAL - MECHANICAL SYSTEM，MEMS )
這種微型技術運用微數(shù)組、生物傳感器以及納米科技。
FDA 對快速監(jiān)測方法驗證的期望
在實施新的快速監(jiān)測方法之前，F(xiàn)DA 建議企業(yè)應主動聯(lián)系他們，以考慮其應用的各個層面。
目前關于快速方法驗證的指南 (包括最近修訂的 (技術報告第 33 號 (2013)：環(huán)境監(jiān)測計劃基本要點 第<1223> 章 - 微生物替代方法驗證) 與 (歐洲藥典 第 5.1.6 章))， 可作為與 FDA 討論的起點。研發(fā)新的驗證策略是可行的，只要該策略有科學依據(jù)且理由正當。
這些指南文件說明驗證的基本概念，例如參數(shù)與接受標準。有多種途徑可供鑒定新快速方法是否合格，合格的快速方法日后可用于支持 FDA 規(guī)范藥品的制造。
如果快速方法的適用產(chǎn)品為新產(chǎn)品，則該方法可列于 NDA 或 ANDA；但如果適用產(chǎn)品為現(xiàn)有產(chǎn)品，且快速方法會取代產(chǎn)品最初提交數(shù)據(jù)內的微生物方法，可能需要提出核準后變更說明或是核準前補充說明。核準后，后續(xù)的產(chǎn)品申報會在年度產(chǎn)品報告中詳細說明， 其中應包含有關快速方法的具體信息。
針對多項快速方法，F(xiàn)DA 建議以過程分析技術 (PAT) 模型進行管理。
過程分析技術審查與檢驗小組系由 CMC 審查員、法規(guī)遵循主管等所組成，PAT數(shù)據(jù)將提交給該小組處理。PAT 申請可包含 CP，以及核準前/后檢驗。由于最合適的法規(guī)策略 (例如 PAT、CP 或核準前補充說明) 取決于欲變更的微生物方法、該方法的使用方式和受影響的產(chǎn)品，F(xiàn)DA 強烈建議于實施階段早期即與 FDA 討論所提出的變更。
若快速監(jiān)測方法變更會影響到 NDA 或 ANDA 中未包含的流程中微生物方法，那么該快速監(jiān)測方法的實施，將不通過正式法規(guī)流程管理，而改為經(jīng)由企業(yè)的內部變更管制計劃進行管理，可能較為完善。此類別可能包含的流程中試驗包含生物負載試驗、純凈水分析和環(huán)境監(jiān)測。
制藥產(chǎn)業(yè)已被要求通過強化全球法規(guī)指南，提高無菌保證標準。多家公司已投資快速方法，以進行偵測極限達單一微生物細胞的連續(xù)實時監(jiān)測。新方法對環(huán)境條件的改變可以說是立竿見影，進而達到風險降低，調查加快，以及提高制藥品質監(jiān)測標準的效果。
